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Le cellule della risposta immunitaria

Cellule reticolari
Le cellule reticolari rappresentano le principali cellule fisse del sistema immunita­rio. Esse costituiscono l'impalcatura dei tessuti linfatici incapsulati e formano una fine rete nel tessuto connettivo di tutti gli organi. Le cellule reticolari sono dotate di prolun­gamenti citoplasmatici contenenti fibre reticolari composte da fasci di collagene e mate­riale granulare amorfo. Esse determinano il microambiente nel quale si verifica l'in­trappolamento dell'antigene, la locomozione dei linfociti e dei monociti e la loro adesio­ne, nonché i contatti funzionali tra i diversi tipi di cellule che partecipano alla risposta immunitaria.
Pur non essendo direttamente dotate di attività fagocitarla, queste cellule svolgono anche una funzione di ancoraggio per le cellule macrofagiche e possono fis­sare antigeni ed immunoglobuline tramite i componenti del complemento e la fibronettina.

Monociti-macrofagi
Queste cellule presentano alcune caratteristiche che ne fanno delle cellule pecu­liari nell'ambito del sistema immunitario. Una prima caratteristica è data dalla loro ete­rogeneità funzionale. Una seconda caratteristica è la loro capacità di differenziarsi in risposta a stimoli ambientali con conseguente alterazione sia della loro morfologia, che della loro attività funzionale. Infine, i macrofagi sono coinvolti in una fitta rete di intera­zioni con i linfociti, risultando essenziali per la loro attivazione tramite una varietà di meccanismi e subendo, a loro volta, l'influenza di queste cellule attraverso una serie di segnali (linfochine) che inducono modificazioni della loro morfologia e della loro fun­zione (stato di attivazione macrofagica). I monociti-macrofagi originano nel midollo osseo da un precursore comune alle cellule della linea mieloide, il quale dà luogo ad un promonocita e quindi al monocita maturo. Questo entra in circolo e raggiunge poi i tessuti dove si comporta come macrofago fisso o mobile, assumendo varie denominazioni a seconda della sede (istiocita, cellula di Kupffer, osteoclasto, cellula della microglia).

CARATTERISTICHE DEI MONOCITI - MACROFAGI
I monoliti - macrofagi hanno dimensioni variabili, sono cellule generalmente dotate della capa­cità di aderire a superfici inerti, posseggono attività fagocitaria ed hanno sulla loro superficie recet­tori per il frammento Fc gamma, antigeni Ia e recettori per la frazione C3b del complemento. Recentemente sono stati anche allestiti anticorpi monoclonali capaci di riconoscere antigeni presenti sulla superfi­cie dei monociti-macrofagi. I macrofagi presentano, inoltre, la capacità di produrre diversi tipi di sostanze, quali gli enzimi idrolitici (idrolasi, proteasi, lisozima), proteine ad attività immunostimo­lante (interferoni, transferrina, interleuchina I), un fattore stimolante la formazione di colonie (CSF), componenti del complemento (C2, C3, C4 e C5) e prostaglandine.
Nell'ambito del sistema immunitario i macrofagi sono coinvolti in quattro attività funzionali fondamentali: a) interagiscono e degradano qualsiasi tipo di materiale estraneo; b) iniziano e potenziano l'attivazione dei linfociti; c) svolgono la funzione di cellule effettrici; d) esplicano una attività regolatrice sulla risposta immu­nitaria. Queste funzioni non sono svolte da tutti i macrofagi contemporaneamente, ne tutti i macrofagi posseggono tali funzioni.
L'attività di degradazione del materiale estraneo è dovuta fondamental­mente ai recettori di superficie, all’attività fagocitaria ed agli enzimi idrolitici lisoso­miali, e rappresenta la funzione posseduta, sia pure in grado variabile, da quasi tutti i macrofagi.
La funzione di attivazione dei linfociti è peculiare, invece, di elementi specia­lizzati, quali le cellule dendritiche presenti nella paracorticale dei linfonodi e dei mani­cotti periarticolari della milza, le cellule dendritiche follicolari, le cellule di tipo Langhe­rans ritrovabili a livello dell'epidermide, le cellule epiteliali delle placche di Peyer, quelle associate al tessuto linfatico bronchiale ed, infine, quelle interposte tra le cellule dell'e­pitelio tubolare renale. Tali cellule hanno in comune la presenza sulla loro superficie di antigeni Ia e sono state anche definite cellule accessorie della risposta immuni­taria. La loro attività inizia con la captazione dell'antigene e la sua presentazione ai linfociti T. Le modalità con cui i linfociti T riconoscono l'antigene presentato insieme agli antigeni Ia sulla superficie del macrofago sono ancora poco chiare. D'altro canto, occorre tenere presente che questa interazione non è ancora sufficiente a promuovere l'attivazione. Ulteriori segnali sono necessari e consistono nella liberazione da parte dei macrofagi di fattori solubili attivi sui linfociti T. Tra questi va ricordata in particolare la interleuchina 1 (IL-1), una proteina capace di indurre la proliferazione dei timociti in presenza di attivatori policlonali.
La funzione effettrice dei macrofagi è legata all'azione delle linfochine prodotte dai linfociti T attivati. Le linfochine determinano a loro volta uno stato di attivazione dei macrofagi, i quali possono acquisire la capacità di svolgere azione citotossica sia nei con­fronti di cellule neoplastiche, sia di microrganismi intracellulari (killing).
I macrofagi, infine, possono svolgere una attività soppressiva nei confronti dei linfociti attivati. Questa funzione regolatrice può verificarsi sia mediante un contatto diretto tra macrofagi e linfociti, sia tramite la liberazione di fattori solubili linfochino­simili (soluble immune response suppressor - SIRS) o di altre molecole pure dotate di azione soppressiva, quali l'interferone, il perossido d'idrogeno, l'anione superos­sido e le prostaglandine E2.

I Granulociti neutrofili
I granulociti neutrofili sono cellule specializzate nella fagocitosi e nel « killing » di agenti patogeni, specialmente dei batteri piogeni.

Granulociti eosinofili
Il ruolo e la funzione degli eosinofili rimangono in gran parte ancora enigmatici. Per molti aspetti gli eosinofili si comportano come i neutrofili, ma sono anche dotati di caratteristiche peculiari. Queste cellule, infatti, si ritrovano spesso associate, sia con le reazioni IgE-mediate, sia con le infezioni sostenute da parassiti. In particolare, va sottolineata l'importanza degli eosinofili nella difesa con­tro gli elminti. Gli eosinofili appaiono dotati di potente attività parassitolitica, mediata da un’interazione di queste cellule con anticorpi IgE e IgG o complemento presenti sulla superficie del parassita, cui consegue citotossicità anticorpo-dipendente (ADCC) e/o la liberazione di linfochine.

Granulociti basofili e mastociti
I granulociti basofili ed i mastociti si ritrovano presenti in numerosi processi infiam­matori. La principale caratteristica di entrambi i tipi di cellula è la esocitosi, cioè la libe­razione al loro esterno del contenuto granulare citoplasmatico in conseguenza di una stimolazione. I mastociti sono presenti soprattutto a livello della cute, delle sottomucose ed attorno ai piccoli e grandi vasi; i basofili sono essenzialmente cellule circolan­ti. I basofili derivano dalla stessa linea degli altri polimorfonucleati (promielociti con granulazioni azzurrofile); la linea di origine dei mastociti è ancora sconosciuta, anche se alcuni dati suggeriscono una derivazione da precursori midollari indotti a differenziarsi sotto l'influenza di fattori derivati dai linfociti. I mastociti e i basofili vengono reclutati a livello dei processi infiammatori tramite reazioni mediate da anticorpi IgE, comple­mento o linfochine. Una delle principali caratteristiche di queste cellule, infatti, è la pre­senza, sulla superficie, di un recettore dotato di elevata affinità per il frammento Fc delle IgE. L'intervento dei basofili e dei mastociti è dimostrabile soprattutto nelle reazioni di ipersensibilità immediata, nelle quali l'antigene, reagendo con le IgE adese alla loro superficie, determina la liberazione di numerosi mediatori (in particolare l'istamina) responsabili di reazioni vasomotorie a sviluppo precoce. A distanza di alcune ore, si veri­fica una ulteriore reazione, dovuta a nuovi mediatori, che si sono generati in seguito alle intera­zioni dei mediatori primari con le cellule viciniori ed i tessuti (prostaglandine, trombos­sani, leucotrieni).
Alcuni rilievi suggeriscono la partecipazione dei mastociti e dei basofili anche nelle reazioni di tipo ritardato che si verificano nei processi flogistici cronici, in alcune neopla­sie, nell’ipersensibilità da contatto e durante il rigetto dei trapianti renali. Appare, inol­tre, significativo l'intervento di queste cellule nelle reazioni di rigetto dei parassiti. Tali reazioni consistono nella degranulazione cellulare e nella liberazione di mediatori, con­seguente sia ad una attivazione da parte del parassita della via alternativa del comple­mento con generazione di C3a e C5a, sia della interazione degli antigeni del parassita con le IgE o le IgG adese sulla membrana dei mastociti e dei basofili. I mediatori liberati determinano un richiamo di leucociti polimorfonucleati e di proteine provenienti dal circolo, che contribuiscono validamente alla difesa dell'organismo nei confronti dei parassiti invasori.

Grandi linfociti granulari
Sia nel topo che nell'uomo, esiste una popolazione di cellule con abito linfoide, ma priva dei marcatori di superficie caratteristici dei linfociti T e B.
Per tale motivo queste cellule sono state designate cellule « nulle », cellule della « terza popolazione », oppure definite in termini operazionali, essendo dotate di due importanti proprietà funzionali, quali l'attività citotossica anticorpo-dipendente (ADCC) e l'attività citotossica naturale (« natural killer » - NK). Più recentemente è stato possibile dimostrare che la maggioranza di queste cellule ed una parte di quelle precedentemente designate linfociti T gamma presentano granulazioni azzurrofile nel citoplasma, per cui è stato proposto per entrambe le popolazioni il termine di grandi linfociti granulari. Infatti, la presenza di gra­nuli citoplasmatici costituisce un elemento particolarmente importante in quanto sem­bra correlata con la loro attività di cellule citotossiche. Le LGL sembrano rappresentare il 10-15% della popolazione linfocitaria umana di sangue periferico, sono prive di attività fagocitaria, sono colorabili con fosfatasi acida, betaglicuronidasi e alfa-naftil esterasi in posizione paranucleare e posseggono un recettore dotato di elevata affinità per il fram­mento Fc delle IgG. Più recentemente, è stato descritto anche un anticorpo monoclo­nale (Leu 11) reattivo con le cellule NK e capace di riconoscere selettivamente le cellule LGL del sangue umano periferico.
Il recettore per Fc gamma, presente sulla superficie delle LGL, è fondamentale per lo svol­gimento della ADCC, una delle due funzioni citotossiche di cui tali cellule risultano dota­te. Anche altri tipi cellulari (mo­nociti, granulociti), pure dotati di recettore per Fc gamma, sono in grado di svolgere ADCC in particolari condizioni sperimentali. Le cellule dotate di attività ADCC sono state definite cellule K (« killer »).
Un'altra funzione delle LGL è l'attività citotossica naturale (NK). Questo termine definisce la capacità di alcune cellule prelevate da donatori non immunizzati di distrug­gere elementi appartenenti a varie linee cellulari neoplastiche (la più usata è quella nota con la sigla K562), senza che tali cellule siano state sensibilizzate con un anticorpo spe­cifico. Questo tipo di citotossicità appare dunque nettamente distinguibile sia dalla ADCC, sia dalla citotossicità mediata direttamente da linfociti T sensibilizzati. All'attività NK viene attribuito attualmente un ruolo primario nella difesa dell'organismo contro le neoplasie.
La linea di origine delle cellule NK è tuttora discussa. Alcuni dati sembrano sugge­rire la natura T di queste cellule, ma altri dati propendono per una loro appartenenza alla linea dei monociti-macrofagi. Una terza possibilità è che le LGL dotate di attività NK costituiscano una nuova linea cellulare distinta sia dai linfociti che dai monociti-macro­fagi, oppure che esse rappresentino una fase morfo-funzionale comune a più linee cellulari.

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